SYMPOSIUM AMIANTE DU 17 NOVEMBRE 2003


REMARQUES DE L’ANDEVA SUR L’INCIDENCE,
LE DIAGNOSTIC ET LE TRAITEMENT DU MESOTHELIOME


Certains problèmes devant être évoqués lors de ce symposium sont, depuis des années, sujets de discussion compte tenu des difficultés intrinsèques du diagnostic et du traitement du mésothéliome, difficultés accentuées par des considérations sociales qui ont contribué à masquer l’incidence réelle de cette pathologie. Les enjeux sont considérables : humains, scientifiques, mais aussi sociaux, dans la mesure où cette pathologie joue le rôle d’indicateur pour l’ensemble des pathologies dues à l’amiante. Chacun se souvient de l’époque pas si lointaine (1994), où le « Comité permanent amiante » jugeait utile d’évaluer dans une brochure l’incidence annuelle du mésothéliome à « moins de 200 cas par an en France », quand les statistiques de mortalité en indiquaient plus de 900. Ce contexte constitue une exigence supplémentaire de rigueur.

Ce symposium est donc l’occasion de soulever un certain nombre de questions, y compris sur des points d’incompréhension, de malentendus, voire de désaccords, points qui ne sont pas sans implications sur les conséquences sociales de cette pathologie.


I] Problèmes de définition et de caractérisation

L’un des principaux problèmes au niveau des diagnostics est celui de la différenciation entre un adénocarcinome? de localisation inconnue qui aurait métastasé au niveau de la plèvre et une tumeur pleurale primitive de la plèvre qui serait dans ce cas un mésothéliome malin développé soit à partir de cellules épithéliales, soit de cellules sous jacentes (mésothéliome sarcomatoïde), soit associant ces deux types de cellules (mésothéliome de type mixte).

S’il n’est pas question de remettre en cause l’existence, au niveau des plèvres, de tumeurs secondaires, avec un cancer primitif le plus souvent bronchopulmonaire, il n’en reste pas moins semble–t–il qu’il existe encore de fortes incertitudes quand il s’agit de trancher par exemple entre une tumeur primitive de la plèvre de type mixte et les métastases de certains adénocarcinomes, tumeurs primaires d’un organe souvent non identifié.

Aussi, se pose- t- on des questions quand dans l’étude d’Iwatsubo et al (1), sur 168 décès accompagnés d’un certificat déclarant qu’il s’agit d’une tumeur primitive de la plèvre (code 163), 46 cas, soit 27% sont déclarés, dans un second temps, après reçu d’un questionnaire, sans relecture de lames ni nouveaux tests, comme étant des tumeurs secondaires liés à un cancer primitif de localisation inconnue ! Il est pour le moins surprenant qu’on puisse changer de diagnostic de façon certaine au vu d’un simple questionnaire. Le fait que ni le contenu du questionnaire ni les critères retenus ne soient connus pose un problème scientifique.

Si l’on consulte quelques articles (2,3) qui font référence en matière de différenciation entre métastase d’un adénocarcinome et mésothéliome, on constate que les auteurs, même dans les cas les plus simples (mésothéliome de type épithélial) ne peuvent que « suggérer » un diagnostic de mésothéliome ou faire état de données « en faveur » d’un adénocarcinome. Quant aux tumeurs primitives de la plèvre de caractère mixte, leurs caractéristiques immunohistochimiques ne sont même pas données dans un tableau comparatif.

Certes, depuis le dernier de ces articles (2), cinq années se sont écoulées, mais à notre connaissance il n’y a pas eu de véritables percées permettant aujourd’hui de lever les incertitudes d’hier.

Si l’immunohistochimie? « joue un rôle primordial dans le diagnsotic » (2), c’est « sous réserve d’une technique irréprochable » dans l’obtention des pièces biologiques prélevées au niveau de la plèvre. Dans le même article (2), les auteurs considèrent que le recours fiable à ce type d’examen implique « au moins cinq biopsies de grande taille, y compris en zones apparemment saines, réalisées sous thoracoscopie ».

Il existe en effet une indiscutable variabilité des résultats des examens anapath d’un même malade selon les observateurs, quelle que soit leur expérience dans ce domaine. Un certain nombre de paramètres tels que l’insuffisance du nombre et de la taille des prélèvements, la non pertinence de leur localisation, les modifications locales liées à une surinfection ou au talcage, ainsi que la mauvaise qualité du matériel biologique prélevé peuvent compromettre leur fiabilité. D’où une marge d’incertitude et d’erreur

Or on est pour le moins étonné quand les examens réalisés par un laboratoire d’anapath ou par le « panel de Caen » reviennent sans que soient rapportés la taille des pièces examinées, leur nombre, la nature des marqueurs utilisés et les critères qui ont conduit au jugement y compris ceux où le doute l’emporte. D’où ensuite des incompréhensions et des contestations qui ne pourront cesser que lorsque les résultats seront étayés par toutes les données permettant de juger de leur validité. Patient et médecin n’ont pas à accepter un résultat brut, sans justification.

Par ailleurs, toujours à propos des diagnostics, on ne peut manquer de s’interroger sur les importantes différences – d’un pays à l’autre – quant à la répartition des différents types cellulaires au sein des tumeurs primitives de la plèvre. Par exemple, si on compare les données du Panel rapportés par Iwatsubo et al (4), en 1994, et celle de l’ouvrage australien sur les mésothéliomes (5), on obtient le tableau suivant :

Type histologique Panel de Caen Australie
Epithélilal 87,3 50
Sarcomatoïde 1,7 16
Mixte 11 34

 

Nous sommes, depuis des années, en attente d’explications convaincantes sur ces différences considérables.

Plusieurs hypothèses peuvent être avancées, par exemple :

En revanche, il semble bien qu’il y ait en France une forte tendance à trancher négativement dès lors qu’il y a un doute. L’expérience quotidienne de l’Andeva montre que, malgré quelques améliorations, subsiste encore dans une large partie du corps médical, y compris chez des spécialistes, une certaine méconnaissance des difficultés du diagnostic anatomopathologique du mésothéliome et des données essentielles au repérage et à la déclaration d’un mésothéliome :

Tous ces éléments nous incitent à penser qu’un certain nombre de pratiques médicale très mal vécues par les malades conduisent à écarter indûment un diagnostic de mésothéliome… ce qui a pour effet de réduire le nombre réel de cas, en particulier pour les mésothéliomes sarcoïdaux ou mixtes. .

Il nous apparaît donc souhaitable que le symposium trace la voie pour une meilleure prise en charge de ces pathologies.


II] Appréciation de l’incidence du mésothéliome en France

Les registres d’incidence posant plusieurs problèmes sur lesquels nous reviendrons, et en général le temps de vie après le diagnostic étant relativement court , il est nécessaire pour être au plus proche de la réalité de se référer aux statistiques de décès. Tout en sachant qu’elles peuvent être à la fois entachées de sous estimation et de surestimation. Les décès causés en priorité par une tumeur primitive de la plèvre (mésothéliome) sont référencés sous le code 163. Alors qu’internationalement il est considéré que le nombre annuel de décès par mésothéliome est globalement sous estimé par ces statistiques, en France, par référence aux travaux déjà cités (1,4) il est généralement admis (6) que globalement les chiffres sous le code 163 surestiment le nombre de décès par mésothéliome, et que l’incidence serait encore plus faible que la mortalité, ce qui est pour le moins paradoxal.

C’est ainsi par exemple que dans un article récent (6) consacré à l’évolution de l’incidence et de la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2000, on relève au titre de l’incidence des mésothéliomes 487 cas et 871 cas respectivement pour les années 1990 et 2000, alors que les chiffres donnés pour la mortalité sont pour les mêmes années de 825 cas et 1157 cas !

Sur la base des études internationales, nous considérons qu’il s’agit là d’une erreur grave, et nous prendrons plus particulièrement pour référence – faute d’une étude fiable en France – l’étude de Delendi et al (7), portant sur les décès par cancer du poumon, du larynx et de la plèvre dans la région de Trieste, en Italie du Nord où les conditions du diagnostic ne sont sans doute pas très différentes de celles qui existent en France. L’étude portait sur plus de 4000 autopsies dont les résultats étaient comparés à ceux portés sur les certificats de décès, d’où une approche quantitative très proche de la réalité, puisque l’autopsie est la méthode ultime, la mieux à même de rendre compte de la cause principale du décès.

Les travaux en cause se référant aux deux approches (Brochard et Delendi) en (1) et (7) permettent de calculer des taux de détection et de confirmation des diagnostics de mésothéliome, en appelant :

Les résultats pour hommes (H) et femmes (F) de chacune des deux études, Iwatsubo, Brochard et al. (1) d’une part, Delendi et al. (7) d’autre, sont les suivants :

Taux de détection
Taux de confirmation
H
F
H
F
Delendi
51
23,1
85,6
35,3*
Iwatsubo (1)
75
70
54
28,1

* Les taux permettent, avec les deux méthodes, de calculer par exemple pour 1992, où les statistiques de mortalité françaises donnent respectivement 630 et 272 cas, pour hommes et femmes, de décès dus à une tumeur primaire de la plèvre, le nombre « réel » approché de cas.

Pour cela il suffit dans un premier temps de calculer le nombre de mésothéliomes confirmés en multipliant le nombre de cas des statistiques par le taux de confirmation , puis dans un second temps de multiplier le nombre de cas confirmés par l’inverse du taux de détection.

On obtient ainsi dans chaque cas (1 et 7), les valeurs suivantes pour l’année 1992 :

 

Méthode
Nombre de mésothéliomes confirmés
Nombre de mésothéliomes « réels », approchés
H
F
H
F
Delendi (7)
539
96
1057
416
Iwatsubo (1)
340
76,4
453
109

Soit globalement pour 902 décès (code 163) en 1992 :

- 1473 décès dus au mésothéliome, calculés à partir des données de Delendi
- 562 décès dus au mésothéliome, calculés à partir des données de la méthode Iwatsubo

L’approche de Delendi conduit donc à considérer qu’en se fiant aux seules données de statistiques de mortalité, on sous estime nettement le nombre de décès réels donc l’incidence. L’approche d’Iwatsubo-Brochard conduit au résultat inverse.

Pour comprendre un tel écart, il faut discuter des deux méthodes employées. Celle de Delendi est relativement simple et fournit un taux de détection légèrement sous estimé car il est aussi des décès par cancers primaires de la plèvre qui sont attribués à des cancers d’organes autres que larynx, poumons et plèvre.

L’approche d’Iwatsubo et al. se fait en deux étapes.

Dans la première étape déjà évoquée ci-dessus les auteurs sélectionnent 316 cas de décès avec des certificats les attribuant à une tumeur primitive de la plèvre (code 163). Ils adressent alors aux médecins signataires de ces certificats un questionnaire, dont le contenu n’est pas révélé. Sur 211 retours, 43 sont ininterprétables (!). Sur les 168 restants, considérés comme interprétables, dans 62 cas (37% !!!) il est déclaré que le patient est décédé d’une autre cause, dont 59 décès attribués à une métastase pleurale d’une autre tumeur primitive, de localisation inconnue dans 46 cas.

Certes, nous l’avons vu plus haut, il est difficile de distinguer un mésothéliome mixte de certains adénocarcinomes, mais que dans plus d’un tiers des cas le questionnaire soit rempli avec des données permettant de remettre en cause le certificat de décès, confidentiel, adressé à l’Inserm, il faut avouer que cela est surprenant. A partir de quels critères le diagnostic initial a-t-il été remis en cause ? L’étude ne le dit pas et les résultats avancés pour le taux de confirmation apparaissent ainsi beaucoup plus fondés sur des appréciations subjectives que sur des examens indiscutables.

Dans la seconde partie des études d’Iwatsubo et al. (1), censée fournir un taux de détection, la recherche devrait fournir le pourcentage de cas avec certificat de décès correct (code 163) dans l’ensemble des cas réels de malades porteurs de mésothéliome. Or ce n’est pas du tout ce qui a été calculé, la référence étant faite non à l’ensemble des cas, mais au sous ensemble, beaucoup plus restreint, de ceux dûment repérés comme atteints de mésothéliome, suite à tous les examens nécessaires. D’où des taux de détection nettement surestimés, car une partie importante des malades, atteints de mésothéliome, en particulier chez les femmes et les personnes les plus âgées, ne sont pas pris en compte dans le sous ensemble ayant servi de référence.

En conclusion et sur la base de nombreuses études étrangères dont celles de Delendi, les certificats de décès sous estiment le nombre réel de décès par mésothéliome parce que l’incidence elle même est sous estimée, soit parce qu’à priori les médecins portent un diagnostic erroné, ne songeant même pas à l’éventualité d’une telle pathologie chez leur patient, soit parce que les médecins écartent cette hypothèse sur la base d’idées fausses sur la nécessité d’une forte exposition antérieure à l’amiante, soit parce que le malade est trop gravement atteint pour qu’il puisse y avoir biopsie, soit parce que le nombre et la qualité des pièces de biopsie ne suffisent pas à caractériser correctement la tumeur, soit parce que les examens en anapath n’ont pas été entièrement concluants et que le doute a fait pencher le choix vers une métastase d’un adénocarcinome d’origine inconnue.

Ceci étant, si les certificat de décès sous estiment le nombre de décès attribuables à un mésothéliome, les enquêtes d’incidence de la maladie sous estiment encore plus gravement le nombre de personnes atteintes, comme le montrent l’étude de Remontet et al. (6) et celle d’Iwatsubo et al. (4).

Mais le phénomène n’est pas nouveau, car même s’il y a eu des améliorations dans les récentes années, il ne faut pas oublier l’échec et l’arrêt du premier registre national des mésothéliomes créé à l’initiative de Bignon, à la fin des années 70, arrêt dû à ce que l’on peut qualifier au mieux comme étant l’indifférence et le désintérêt d’une partie du corps médical pour toute enquête de santé publique, avec sans doute dans certaines régions des arrières pensées de ne pas faire apparaître trop de maladies professionnelles.

Par ailleurs, il y a eu l’étude de Raoul Harf et al. (8) où il était montré en Région Rhône Alpes, de 1980 à 1988, que sur 204 dossiers hospitaliers de mésothéliomes, 44 seulement avaient eu un certificat médical initial dont 24 seulement avaient été reconnus en maladie professionnelle. Dans trois des huit départements de la région, les médecins n’avaient donné aucune suite aux demandes. Quant au recensement par les registres, il faut rappeler ce qu’en disaient les auteurs :

« Dans le département de l’Isère où fonctionne un registre de tumeurs, figuraient 38 cas de mésothéliomes pleuraux. Pour 17 d’entre eux (soit plus d’un tiers de notre propre fichier), il ne nous a pas été possible d’accéder au dossier médical et ils ne figurent pas dans nos résultats. Inversement, nous avons eu connaissance de 27 cas inconnus du registre, ce qui vient probablement du fait qu’une grande partie de ces patients étaient pris en charge par des structures situées dans les départements limitrophes.

Cette double constatation amène à s’interroger d’une part sur la fiabilité de telles banques de données et d’autre part sur les possibilités d’utilisation ultérieure des informations dont elles disposent. Le même phénomène a pu être observé à partir du registre national dont 8 des 27 cas n’ont pu être inclus dans notre étude, l’identification du patient étant insuffisante ».


En conclusion, on est obligé de constater que les réponses aux registres et par la même au Programme national de surveillance des mésothéliomes, fournissent des bilans encore plus sous estimés que les certificats de décès. Une des raisons, mais ce n’est pas la seule, étant sans doute qu’il y a obligation pour les médecins de remplir les certificats de décès, ce qui n’est pas le cas pour les questionnaires à visé épidémiologique.

D’où la nécessité d’un important travail de conviction auprès des médecins qui ne peut qu’être favorisé par la création et le développement du PNSM. Ecore faut-il en percevoir les limites et inciter les pouvoirs publics et les autorités médicales à donner à cette initiative une assise beaucoup plus large que celle dont elle dispose actuellement.


III] Quelques questions relatives aux thérapeutiques

Nous avons la joie d’avoir au sein de l’Andeva quelques personnes, très actives, qui ont bénéficié il y a plus de cinq ans, d’un traitement par immunothérapie locale, après un diagnostic précoce de mésothéliome. Mais est-ce un hasard, nous ne rencontrons plus de tels cas depuis deux ou trois ans. Serait-il possible d’avoir un bilan, année après année, des cas ayant bénéficié de ce traitement et des résultats obtenus ?

N’ y a-t-il pas actuellement une évolution vers des traitements beaucoup plus lourds ? Si oui, avec quels résultats ?

Par ailleurs, on s’interroge sur la persistance de traitements par « décortication » de la plèvre, extrêmement pénibles pour les patients, et ce même pour des fibroses pleurales. Serait-il possible, soit dans le cadre du symposium, soit ultérieurement, qu’une recommandation de consensus soit diffusée sur cette question ?

Par ailleurs, nous observons, mais sans aucune prétention statistique, que de nombreux patients décèdent peu de mois avec un talcage de la plèvre, intervention exécutée pour tarir un épanchement pleural, grâce à la symphyse (accolement) des deux feuillets pleuraux. Il est évidemment possible que ce traitement ne soit exécuté que dans le cadre de soins palliatifs, ce qui expliquerait nos observations. Mais nous n’écartons pas l’éventualité que le talcage soit une opération beaucoup plus fréquente, et nous nous interrogeons alors sur l’effet d’une telle opération, dont les dangers et les abus ont fait l’objet dans le passé de diverses mises en garde (9,10,11,12,13).

Le talc utilisé en France est très probablement originaire de la mine de Luzenac, et s’il est dépourvu d’amiante, il contient beaucoup de chlorite, ce qui va induire localement un pH nettement basique, à l’inverse de ce qui se passe lors de l’utilisation de la tétracycline pour réaliser une telle symphyse.

Serait-il possible qu’une étude soit entreprise pour repérer à l’échelle d’une région par exemple, tous les diagnostics et le devenir des cas de mésothéliome - y compris dans les petites structures (cliniques) - dont ceux avec talcage, à quel stade et avec quels résultats ?

Les études portant sur les effets biologiques dus à l’addition de divers minéraux sur des cellules en culture, ont, à diverses reprises, pour de minéraux particuliers, révélé une prolifération des cellules en cause.

Ne serait-il pas nécessaire de voir également l’effet de l’addition de talc et de tétracycline sur des cultures de cellules tumorales mésothéliales (épithéliales et sarcomatoïdes) ?

En conclusion, il nous apparaît souhaitable que le symposium trace la voie pour une meilleure prise en charge des mésothéliomes, ce qui nécessiterait :



BIBLIOGRAPHIE

(1) Iwatsubo Y et al (2002). Estimation of the incidence of pleurale mesothélioma according to death certificates in France.
Am. Jal of Ind. Med., 42, 188-199.

(2) Ruffié P. et al (1998). Standards, options et recommandations pour la prise en charge des patients atteints de mésothéliome malin de la plèvre.
Bull. cancer, 85, 6, 545-561.

(3) Galateau-Sallé F. (1993). Immunohistochimie des mésothéliomes. Technique et apport diagnostic actuel des marqueurs immunohistochimiques. Revue générale. Arch. Anat. Cytol. Pathol., 41, 212-222.

(4) Iwatsubo Y. et al (1994). Pleural mesothélioma : a descriptive analysis based on a case control study and mortality data in Ile de France, 1987-1990.
Am. Jal of Ind. Med., 26, 77-88.

(5) D.W. Henderson, K.B. Shilkin et al, Malignant mesothelioma (1992),
Ed. Hemisphere Publishing.

(6) Remontet L. et al (2003) Cancer incidence and mortality in France over the period 1978-2000.
Rev. Epidemiol. Santé Publique, 51, 3-30.

(7) Delendi M. et al. (1991). Comparison of diagnoses of cancers of the respiratory system on death certificats and autopsy.
In “Autopsie in epidemiology and medical research”, IARC pp 55-62

(8) Harf R. et al (1993). Méconnaissance du risque professionnelle de mésothéliome pleural. Rev. Mal. Resp., 10, 453-458.

(9) Bignon J. (1995). Pour ou contre la pleurodèse au talc.
Revue Mal. Resp., 12, 193-195.

(10) Olivier Cl. et al (1950). Les accidents du talc.
La presse médicale, 58, 5, 69-72

(11) Mauray J. Tye et al (1966). Talc granulomas of the skin.
Jama, 198, 13 ,120-122

(12) Delaude A. (1977). La pathologie liée au talc.
Bull. Acad. Nat. Med., 161, 5, 405-409

(13) Chastre J., Hirsch A. et al (1985), Talcage pleural. Traitement sans danger ? Nouv. Presse Médicale, 14, 22, 1248.